Research

癌とmicroRNA

癌は、日本人の死因の第一位を占めており、幸福に天寿を全うできる社会の実現のためには、癌の克服は重要な研究テーマと考えられます。

近年疾患の原因分子に直接的に作用する分子標的医薬が注目されています。

癌治療においても、抗体医薬や酵素活性を阻害する低分子化合物が臨床に用いられ大きな成果が上がっています。

一方、癌の増殖には、Rasなど細胞内伝達物質や、c-Mycなどの転写因子が極めて重要な役割を果たしますが、

これらの分子に対しては、既存の抗体医薬、低分子化合物、siRNAでは完全に作用を阻害できないため、新たな治療のイノベーションが必要と考えます。

microRNA(miRNA)はタンパク質をコードしない20塩基長前後の小RNAで、標的となるRNAの発現を抑制し、生体の様々な生理活性を制御します。

特に癌との関連が深い事が明らかになり、従来の手法では標的にできない癌遺伝子に対してmiRNAを用いた治療法の開発が期待されています。 


このような背景から、我々はこれまでに、

(1)RNase活性のある血清中に安定的にmiRNAが存在すること

(2)種々の癌患者血清中にmiR-92aの発現が低下すること

(3)血清中のmiRNAはエクソソームに存在しRNaseに抵抗性であること

(4)細胞で作成した人工エクソソームは他の細胞にも取り込まれ、それを取り込んだ細胞の形質を変化させうる事を明らかにしてきました。  


このような背景から我々は現在、細胞を用いた効率的な人工エクソソームの作成を試みています。  
エクソソームは、細胞内小顆粒で、生理的に体内を循環していることから、ホルモンのような働きをしている事が想定されています。

また、miRNAは従来のsiRNAと違い内在性のRNAであることから、極めて安全性が高いと考えられます。

さらに、癌は、発生部位や組織系が同じでも、ゲノムに変異があるため、いわゆる個別化医療が重要です。

したがって、治療前に遺伝子やmiRNAのプロファイリングを行ない、最適なmiRNAの選択をし、エクソソーム化して患者に投与することで、

高度な個別化医療の実践が期待出来ることから、本治療法の推進は新たな癌治療の創薬として大きな社会的な意義と、

科学技術の発展に寄与するものと考えています。

脂肪肉腫におけるt(12;16)染色体転座

3D-FISHにおけるt(12;16)染色体転座

粘液型脂肪肉腫の組織像

 

デジタルパソロジー

近年、デジタル病理学という分野が注目されています。

我々も2002年からこの領域に興味を持ち、NECとデジタル・パソロジーシステム開発の共同研究を実施してきました。

他にも米国のベンチャー会社、MGH (Massachusetts General Hospital) やドイツDKFZ(Deutsches Krebsforschungszentrum) などと共同研究を行い

自動補助診断システムのe-Pathologist®というシステムの開発に成功しました。

 

このシステムは、胃・大腸の内視鏡生検に特化したもので、現在いくつかの臨床検査会社において使用されています。

また、ここ数年は、標本スライドをデジタル画像化する手法、画像解析処理技術、および人工知能の飛躍的な発展により、

病理形態情報を定量化するデジタル・パソロジー分野はさらに発展する事が期待されています。

このような状況の中で、2016年からは、NECから産学連携講座「(現)人工知能応用医療講座 (旧)先端がん免疫病理画像研究講座」が設置されました。

 

我々も、分子生物学、病理形態学を繋ぐツールとして、この分野における研究を推進したいと考えています。

 

核酸医薬の基礎研究

医学の急速な進歩によって、完全ではありませんが、疾患の原因が分子単位の異常で理解されることが可能になりました。

この結果、疾患の分子を標的とした治療法が可能になってきました。

 

一方、分子標的医薬は、低分子化合物、抗体医薬が代表的ですが、次世代の治療薬として核酸医薬が注目を集めています。

これまで、私達は疾患の原因となる分子を同定してきましたが、今後その原因分子を標的にした治療をsiRNAによって行うことを考えています。

特に私達が単離した、子宮頚管の原因分子であるhWAPLや子宮内膜症の発症に関与するHRFは重要な標的分子と考えています。

マウスRAモデルにおける

Osteopontin siRNAの治療効果

皮膚に対するsiRNAの新規DDS

 

細胞治療

細胞を用いて治療を行う、いわゆる“細胞治療”が現在iPS細胞の発見から大きな話題になっています。

特に細胞治療の一つの分野である、再生医療は,ES細胞やiPS細胞の実用化を目指して大きな注目を浴びています。

一方で、現在細胞治療薬の一つとして実際の臨床に応用されているのが、骨髄に存在する間葉系細胞(Mesenchymal stem cell;MSC)です。

MSCは間葉系由来の組織すべてに存在すると考えられていますが,最近の研究ではこの骨髄由来のMSCが,培養条件によっては,骨,軟骨,脂肪,心臓,神経,といった様々な細胞に分化する能力があることが分かってきました。

一方でこの、骨髄間葉系細胞の特徴の一つに免疫を調節する作用を有している事が明らかになってきました。

アメリカでは、白血病における造血幹細胞移植時に発生する重篤な副作用である移植片対宿主病(GVHD)の治療に、MSCが用いられています。

そこで、我々は、このMSCの持つ免疫調節作用を、リウマチやアトピー性皮膚炎で応用できないか検討を行っています。

すでに、動物モデルでの実験も行っており、早期の臨床応用を目指します。

 

© 2019 Department of Molecular Pathology KURODA's Lab

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